Selil souch mutan yo defye règ devlopman yo

Imajine w ap kwit yon gato, men ou manke sèl. Menm ak engredyan ki manke a, batri a toujou sanble ak pat gato, kidonk ou kole li nan fou a epi kwaze dwèt ou, espere fini ak yon bagay ki trè pre yon gato nòmal. Olye de sa, ou tounen yon èdtan pita pou jwenn yon stèk konplètman kwit.

Li son tankou yon blag pratik, men sa a kalite transfòmasyon chokan se sa ki vrèman rive nan yon plat nan selil sourit sourit lè syantis nan Gladstone Institute te retire yon sèl jèn-selil souch ki destine yo vin selil kè toudenkou sanble ak précurseur yo nan selil nan sèvo. Obsèvasyon chans syantis yo chanje sa yo te panse yo te konnen sou fason selil souch yo vin tounen selil adilt epi kenbe idantite yo pandan y ap grandi.

"Sa vrèman defi konsèp fondamantal sou fason selil yo rete kou a yon fwa yo s'angajè sou wout yo pou yo vin selil kè oswa nan sèvo," di Benoit Bruneau, PhD, direktè Gladstone Enstiti pou Maladi Kadyovaskilè ak yon otè ansyen nouvo etid la pibliye nan. Lanati.

Pa gen vire tounen

Selil souch anbriyon yo se pluripotent—yo gen kapasite pou yo diferansye, oswa transfòme, nan tout kalite selil nan yon kò adilt ki konplètman fòme. Men, li pran anpil etap pou selil souch yo bay kalite selil adilt. Sou wout yo pou yo vin selil kè, pou egzanp, selil souch anbriyon yo premye diferansye nan mezodèm, youn nan twa tisi primitif yo te jwenn nan premye anbriyon yo. Pi lwen desann nan chemen an, selil mesoderm yo branch yo pou fè zo, misk, veso sangen, ak bat selil kè.

Li jeneralman byen aksepte ke yon fwa yon selil te kòmanse diferansye sou youn nan chemen sa yo, li pa ka vire alantou yo chwazi yon sò diferan.

Bruneau, ki se tou Prezidan William H. Younger, di: “Apre chak syantis ki pale sou sò selil yo sèvi ak yon foto jaden flè Waddington, ki sanble anpil ak yon resort ski ak diferan pant ski ki desann nan fon apik ki separe. nan Rechèch kadyovaskilè nan Gladstone ak yon pwofesè nan pedyatri nan UC San Francisco (UCSF). "Si yon selil nan yon fon fon, pa gen okenn fason pou li sote nan yon vale konplètman diferan."

Yon dekad de sa, Gladstone Senior Investigator Shinya Yamanaka, MD, PhD, te dekouvri ki jan yo repwograme selil adilt konplètman diferansye nan selil souch pluripotent pwovoke. Pandan ke sa a pa t 'bay selil yo kapasite nan sote ant fon, li te aji tankou yon leve ski tounen nan tèt la nan peyizaj la diferansyasyon.

Depi lè sa a, lòt chèchè yo te dekouvri ke ak bon siyal chimik yo, kèk selil yo ka konvèti nan kalite ki gen rapò sere atravè yon pwosesis ki rele "repwogram dirèk"-tankou yon chemen kout nan Woods yo ant santye ski vwazen yo. Men, nan okenn nan ka sa yo, selil yo pa t 'kapab sote nan mitan chemen diferansyasyon byen wo. An patikilye, selil mesoderm yo pa t 'kapab vin précurseurs de kalite sa yo byen lwen tankou selil nan sèvo oswa selil zantray.

Men, nan nouvo etid la, Bruneau ak kòlèg li yo montre ke, ak sipriz yo, précurseurs selil kè yo ka tout bon transfòme dirèkteman nan précurseurs selil nan sèvo-si yon pwoteyin ki rele Brahma manke.

Yon obsèvasyon etone

Chèchè yo t ap etidye wòl pwoteyin Brahma nan diferansyasyon selil kè yo, paske yo te dekouvri an 2019 ke li travay ansanm ak lòt molekil ki asosye ak fòmasyon kè.

Nan yon plat selil tij anbriyon sourit, yo te itilize apwòch CRISPR koreksyon jenom pou fèmen jèn Brm (sa ki pwodui pwoteyin Brahma). Apre sa, yo remake ke selil yo pa t 'diferansye nan précurseurs nòmal selil kè yo.

“Apre 10 jou diferansyasyon, selil nòmal yo bat ritmikman; yo klèman selil kè,” di Swetansu Hota, PhD, premye otè etid la ak yon syantis anplwaye nan Laboratwa Bruneau. "Men, san Brahma, te gen jis yon mas selil inaktif. Pa gen bat ditou."

Apre plis analiz, ekip Bruneau a reyalize rezon ki fè selil yo pa t ap bat se paske retire Brahma pa sèlman etenn jèn ki nesesè pou selil kè yo, men tou aktive jèn ki nesesè nan selil sèvo yo. Selil précurseurs kè yo te kounye a selil précurseur nan sèvo.

Lè sa a, chèchè yo te swiv chak etap nan diferansyasyon, ak san atann dekouvri ke selil sa yo pa janm retounen nan yon eta pluripotent. Olye de sa, selil yo te pran yon kwasans byen lwen pi gwo ant chemen selil souch pase sa yo te janm obsève anvan.

"Sa nou te wè se ke yon selil nan yon sèl vale nan peyizaj Waddington, ak bon kondisyon yo, ka sote nan yon vale diferan san yo pa premye pran yon leve tounen nan somè a," di Bruneau.

Leson pou Maladi

Pandan ke anviwònman an nan selil nan yon plat laboratwa ak nan yon anbriyon antye se byen diferan, obsèvasyon chèchè yo kenbe leson sou sante selil ak maladi. Mitasyon nan jèn Brm yo te asosye ak maladi kè konjenital ak sendwòm ki enplike fonksyon nan sèvo. Jèn nan patisipe tou nan plizyè kansè.

"Si retire Brahma ka vire selil mesoderm yo (tankou précurseurs selil kè yo) nan selil ectoderm (tankou précurseurs selil nan sèvo) nan plat la, Lè sa a, petèt mitasyon nan jèn Brm la se sa ki bay kèk selil kansè kapasite nan chanje twouve pwogram jenetik yo, " di Bruneau.

Konklizyon yo enpòtan tou nan yon nivo rechèch debaz, li ajoute, paske yo ka fè limyè sou fason selil yo ka chanje karaktè yo nan anviwònman maladi, tankou ensifizans kadyak, ak pou devlope terapi rejeneratif, lè yo pwovoke nouvo selil kè pou egzanp.

"Etid nou an di nou tou ke chemen diferansyasyon yo pi konplike ak frajil pase sa nou te panse," di Bruneau. "Yon pi bon konesans sou chemen diferansyasyon yo ka ede nou tou konprann kè konjenital-ak lòt-defo, ki rive an pati nan diferansyasyon ki defektye."